Генетска нестабилност и мушко здравље: шта нам говори губитак Y хромозома?
Губитак Y хромозома код старијих мушкараца све је распрострањенији и све се чешће доводи у везу са озбиљним болестима, доводећи у питање раније претпоставке да Y хромозом има мало биолошког значаја изван одређивања пола.
Губитак Y хромозома код старијих мушкараца
Како мушкарци старе, неке њихове ћелије постепено губе Y хромозом. Дуго су истраживачи сматрали да ова промена нема велики медицински значај, јер Y хромозом садржи релативно мали број гена изван оних који су одговорни за мушки развој.
Међутим, та претпоставка данас се све више доводи у питање. Последњих година бројна истраживања повезују губитак Y хромозома са различитим озбиљним болестима које погађају више органа, као и са повећаним ризиком од раније смрти.
Савремени генетички алати открили су да је губитак Y хромозома чест код старијих мушкараца. Учесталост расте са годинама: око 40% мушкараца у шездесетој години показује знаке губитка Y хромозома, док тај проценат достиже 57% у деведесетој години живота. Изложеност штетним факторима из околине, попут пушења и контакта са канцерогеним супстанцама, додатно повећава вероватноћу ове хромозомске промене.
Губитак се не дешава равномерно у целом организму. Погађа само одређене ћелије, а када једна ћелија изгуби Y хромозом, све њене потомачке ћелије такође га немају. Временом се ствара мозаични образац — мешавина ћелија које задржавају Y и оних које га немају. У лабораторијским експериментима показано је да ћелије без Y хромозома могу да се деле брже од уобичајених ћелија, што им потенцијално даје предност у расту у ткивима, па чак и у туморима.
Y хромозом је посебно склон грешкама током деобе ћелија — може остати „заробљен“ у малој мембранској врећици која се затим губи. Због тога се очекује да ће ткива са брзом ћелијском деобом чешће показивати губитак Y хромозома.
Зашто је важан губитак „генетски сиромашног“ Y хромозома?
Људски Y хромозом је необичан и релативно мали, са свега 51 геном који кодира протеине (не рачунајући вишеструке копије), у поређењу са хиљадама гена на другим хромозомима. Он има кључну улогу у одређивању пола и функцији сперматозоида, али се раније сматрало да нема значајније друге функције.
Y хромозом се често губи када се ћелије узгајају у лабораторији. То је једини хромозом који може бити изгубљен, а да ћелија притом преживи. То указује да ниједна специфична функција коју кодирају Y гени није неопходна за основни раст и функционисање ћелије.
Код неких врста торбара мужјаци одбацују Y хромозом рано током развоја, а у еволуцији се чини да Y постепено нестаје. Код сисара, Y хромозом се „смањује“ већ око 150 милиона година и у појединим врстама глодара је већ изгубљен и замењен.
Зато би се могло помислити да губитак Y хромозома у ткивима касно у животу не представља драматичан догађај.
Повезаност губитка Y хромозома са болестима
Упркос претпостављеној „безначајности“ за већину ћелија, све је више доказа да је губитак Y хромозома повезан са тешким здравственим стањима, укључујући кардиоваскуларне и неуродегенеративне болести, као и рак.
Учесталост губитка Y у ћелијама бубрега повезана је са болестима бубрега.
Више студија указује на везу између губитка Y и срчаних обољења. Једно велико истраживање у Немачкој показало је да мушкарци старији од 60 година са високим степеном губитка Y хромозома имају повећан ризик од срчаног удара.
Губитак Y повезан је и са већом смртношћу од ковида-19, што би могло делимично објаснити разлику у смртности између полова. Код оболелих од Алцхајмерове болести пронађена је десетоструко већа учесталост губитка Y хромозома.
Бројне студије су документовале повезаност губитка Y са различитим врстама карцинома код мушкараца, као и са лошијим прогнозама код оних који већ болују од рака. Губитак Y хромозома је чест и у самим ћелијама карцинома, заједно са другим хромозомским аномалијама.
Да ли губитак Y узрокује болест?
Утврђивање узрочно-последичне везе је сложено. Могуће је да болести доводе до губитка Y хромозома, али и да неки трећи фактор изазива и једно и друго.
Чак и снажне статистичке повезаности не доказују узрочност. На пример, веза са болестима бубрега или срца могла би бити последица убрзане деобе ћелија током регенерације органа.
Повезаност са раком могла би одражавати генетску склоност ка нестабилности генома. Студије целокупног генома показују да је учесталост губитка Y око једне трећине генетски условљена и повезана са око 150 идентификованих гена, углавном укључених у регулацију ћелијског циклуса и подложност раку.
Ипак, једно истраживање на мишевима указује на директан ефекат. Научници су трансплантирали крвне ћелије без Y хромозома у зрачењем третиране мишеве, који су затим показали повећану учесталост старосних патологија, укључујући слабију функцију срца и срчану инсуфицијенцију.
Слично томе, губитак Y у ћелијама карцинома може директно утицати на раст и малигност, вероватно доприносећи развоју меланома ока, који је чешћи код мушкараца.
Улога Y хромозома у телесним ћелијама
Клинички ефекти губитка Y хромозома указују да он ипак има важне функције у телесним ћелијама. Али како, с обзиром на мали број гена које носи?
SRY ген, одговоран за одређивање мушког пола, широко је изражен у организму. Међутим, једини познати ефекат његове активности у мозгу повезан је са Паркинсоновом болешћу. Четири гена неопходна за производњу сперматозоида активна су искључиво у тестисима.
Од преосталих 46 гена на Y хромозому, неколико је широко активно и има суштинску улогу у регулацији активности других гена. Неки од њих су познати супресори тумора.
Сви ти гени имају копије на X хромозому, тако да и мушкарци и жене поседују по две копије. Могуће је да одсуство друге копије у ћелијама без Y хромозома доводи до поремећаја регулације.
Поред гена који кодирају протеине, Y хромозом садржи и бројне некодирајуће гене. Они се преписују у РНК молекуле, али се не преводе у протеине. Бар неки од тих некодирајућих гена учествују у контроли функције других гена.
То би могло објаснити како Y хромозом утиче на активност гена на другим хромозомима. Губитак Y мења експресију појединих гена у ћелијама које стварају крв, као и у онима које регулишу имунолошку функцију. Може индиректно утицати и на диференцијацију крвних ћелија и функцију срца.
Комплетна ДНК секвенца људског Y хромозома дешифрована је тек пре неколико година, па се очекује да ће будућа истраживања разјаснити на који начин поједини гени доприносе негативним здравственим ефектима повезаним са његовим губитком.
Превод и припрема: Редакција Компас инфо
Foto:Wikipedia/ Bolzer et al., 2005, PLOS Biology, CC BY license.
